Ένα μικρό οικοδόμημα αποτελούσε τον αρχικό πυρήνα του συγκροτήματος. Η πρώτη επέκταση με ουσιαστικές επεμβάσεις έγινε από τον Αναστάσιο Μεταξά το 1911 μετά την αγορά του ακινήτου από τον Εμμανουήλ Μπενάκη, πατέρα του Αντώνη. Προστέθηκαν η εξωτερική μαρμάρινη κλίμακα, το χαρακτηριστικό δωρικό πρόπυλο στην κεντρική είσοδο της λεωφόρου Βασ. Σοφίας και τα μορφολογικά στοιχεία των όψεων. Η επόμενη επέκταση έγινε το 1930 προκειμένου το κτήριο να μετατραπεί σε μουσείο όπου στεγάστηκαν οι συλλογές ελληνικής και ισλαμικής τέχνης του Αντώνη Μπενάκη, καθώς και μια συλλογή κινεζικής κεραμικής. Ακολούθησαν μια σειρά από προσθήκες στα 1965, 1968 και 1973, οι οποίες ήσαν απαραίτητες για τη στέγαση ολοένα περισσότερων δωρεών. Μετά την επέκταση και ανάπλαση των ετών 1989–2000 το κτήριο στεγάζει την συλλογή ελληνικής τέχνης και υλικού πολιτισμού του Μουσείου Μπενάκη, την «Αίθουσα Σπυρίδωνος & Ευρυδίκης Κωστοπούλου» για περιοδικές εκθέσεις, τη Βιβλιοθήκη και μια σειρά λειτουργιών και γραφείων του Ιδρύματος.